VACTERL综合征（又称VATER综合征）是一种罕见的先天性多系统发育异常，患者通常在出生时即表现出多个器官的结构缺陷。VACTERL综合征名称来源于其六大典型症状的英文首字母缩写：V-椎体缺陷（Vertebral anomalies）：如半椎体、脊柱裂或脊柱侧弯；A-肛门直肠畸形（Anorectal malformations）：如肛门闭锁或直肠尿道瘘；C-心脏畸形（Cardiac defects）：如室间隔缺损、法洛四联症或大动脉转位；TE-气管食管瘘（Tracheo-Esophageal fistula）：常伴食管闭锁，导致吞咽和呼吸问题；R -肾脏及尿路异常（Renal anomalies）：如肾发育不全、输尿管梗阻或膀胱畸形；L -肢体畸形（Limb defects）：如拇指发育不良、桡骨缺如或多指/趾[1, 2]。VACTERL综合征诊断需满足至少3类上述畸形共存，并排除唐氏综合征等其他已知综合征。该病在新生儿中发病率约为1/10,000至1/40,000 [3]。VACTERL综合征患儿通常需在出生后需要接受多次手术（如肛门成形、心脏矫治、食管重建等），部分患者需终身随访[4]。VACTERL综合征的病因复杂，目前认为与中胚层发育异常相关，但具体遗传因素尚未完全明确 [5, 6]。

在2025年8月2日，首都儿科研究所生理学研究室副主任刘雪来课题组，联合华南理工大学医学院第六附属医院教育部发育与疾病医药基础研究创新中心王强教授课题组在Genes & Diseases杂志在线发表了题为"Loss of med14 causes developmental malformations characteristic of VACTERL association by disrupting the Mediator complex"的研究论文。论文揭示了MED14基因在胚胎器官发育中的关键作用，并首次发现其突变与VACTERL综合征的直接关联。这一研究成果为理解VACTERL综合征的发病机制提供了全新视角，并为未来诊断和治疗策略的开发奠定了重要基础。

MED14是中介体复合物（Mediator complex）的最大亚基，负责调控RNA聚合酶II介导的基因转录 [7]。研究团队利用斑马鱼med14突变体模型发现，med14基因缺失会导致斑马鱼心脏、胸鳍、脊椎、泄殖腔和前肾等多器官发育畸形，这些结构均源自中胚层，且与人类VACTERL综合征的临床表现高度重合。进一步实验证实，突变体器官缺陷源于细胞命运决定的异常，而非中胚层形成或早期模式建立的障碍。更为重要的是，两团队在临床研究中发现一名VACTERL综合征患儿及其家族携带MED14基因的新错义突变（p.Ile550Val），该突变位于X染色体上。通过构建对应突变的小鼠模型，研究者观察到与患者表型高度一致的发育畸形（包括心脏、手指、脊椎和肾脏），首次从遗传学角度确认MED14突变是VACTERL综合征的致病因素之一。值得注意的是，该病男性发病率更高，而X连锁突变可能是潜在原因之一。深入的分子生物学分析显示，Med14蛋白的缺失使得Mediator复合体无法组装，而Med14.Ile550Val突变破坏了MED14的结构稳定性，导致中介体复合物关键亚基（如MED7和MED17）的招募障碍，进而削弱其与RNA聚合酶II的相互作用。结合RNA sequencing及ChIP sequencing，我们发现med14缺失使得多个参与中胚层器官发育的下游基因表达下调，最终引发多系统畸形。该研究使MED14成为VACTERL综合征的潜在遗传诊断标记，尤其对男性患者及家族遗传咨询具有重要意义，同时针对中介体复合物功能修复或下游通路干预（如小分子增强剂）或成未来研究重点。

安徽医科大学基础医学院青年教师刘静雯、首都儿科研究所生理学研究室副主任医师刘雪来，以及华南理工大学医学院副教授李飞飞为共同第一作者，通讯作者为首都儿科研究所张霆研究员，华南理工大学医学院博士后张颖怡和华南理工大学医学院王强教授。该项研究工作得到了科技部、国家自然科学基金委员会和中国科学院战略先导项目、北京市自然科学基金以及北京市卫健委"一带一路"国际合作项目的资助。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225002697?via%3Dihub

图1.斑马鱼med14突变体呈现VACTERL综合征多器官表型，揭示MED14在器官形成中的关键作用。

图2. VACTERL患者中鉴定出新的MED14突变I550V，并且相对应的突变体小鼠同样存在VACTERL综合征类似的表型。

参考文献：

1.Solomon, B.D., VACTERL/VATER Association. Orphanet J Rare Dis, 2011. 6: p. 56.

2.Quan, L. and D.W. Smith, The VATER association. Vertebral defects, Anal atresia, T-E fistula with esophageal atresia, Radial and Renal dysplasia: a spectrum of associated defects. J Pediatr, 1973. 82(1): p. 104-7.

3.Hilger, A., et al., Familial occurrence of the VATER/VACTERL association. Pediatr Surg Int, 2012. 28(7): p. 725-9.

4.Kassa, A.M., et al., Children and adolescents with VACTERL association: health-related quality of life and psychological well-being in children and adolescents and their parents. Qual Life Res, 2020. 29(4): p. 913-924.

5.Bergmann, C., et al., Overlap between VACTERL and hemifacial microsomia illustrating a spectrum of malformations seen in axial mesodermal dysplasia complex (AMDC). Am J Med Genet A, 2003. 121A(2): p. 151-5.

6.Lubinsky, M., The VACTERL Association as a disturbance of cell fate determination. Am J Med Genet A, 2015. 167A(11): p. 2582-8.

7.Cevher, M.A., et al., Reconstitution of active human core Mediator complex reveals a critical role of the MED14 subunit. Nat Struct Mol Biol, 2014. 21(12): p. 1028-34.